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適應(yīng)癥KRAZATI 適用于治療既往接受過(guò)至少1種全身治療的 KRASG12C 突變的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌 (NSCLC) 成人患者，通過(guò) FDA 批準(zhǔn)的檢測(cè)方法確定。
用法用量KRAZATI 的推薦劑量為600 mg 口服給藥，每日兩次，直至疾病進(jìn)展或出現(xiàn)不可接受的毒性。每天同一時(shí)間與或不與食物同服 KRAZATI。整片吞服。請(qǐng)勿咀嚼、壓碎或掰開片劑。如果服用 KRAZATI 后發(fā)生嘔吐，請(qǐng)勿服用額外劑量。在下一個(gè)計(jì)劃時(shí)間恢復(fù)給藥。
【藥品名稱】
藥品名稱：KRAZATI
英文名稱：Adagrasib
【產(chǎn)地】
老撾
【適用癥】
1、KRAZATI 適用于治療既往接受過(guò)至少1種全身治療的 KRASG12C 突變的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌 (NSCLC) 成人患者，通過(guò) FDA 批準(zhǔn)的檢測(cè)方法確定。
2、基于客觀緩解率 (ORR) 和緩解持續(xù)時(shí)間 (DOR)，該適應(yīng)癥獲得加速批準(zhǔn)。該適應(yīng)癥的繼續(xù)批準(zhǔn)可能取決于驗(yàn)證性試驗(yàn)中臨床獲益的驗(yàn)證和描述。
【用法用量】
1、患者選擇
基于血漿或腫瘤標(biāo)本中存在 KRASG12C 突變，選擇接受 KRAZATI 治療的局部晚期或轉(zhuǎn)移性 NSCLC 患者。如果在血漿標(biāo)本中未檢測(cè)到突變，則檢測(cè)腫瘤組織。
關(guān)于 FDA 批準(zhǔn)用于檢測(cè) KRASG12C 突變的檢測(cè)方法的信息，可參見https://www.fda.gov/CompanionDiagnostics
2、推薦劑量
KRAZATI 的推薦劑量為 600 mg 口服給藥，每日兩次，直至疾病進(jìn)展或出現(xiàn)不可接受的毒性。
每天同一時(shí)間與或不與食物同服 KRAZATI。整片吞服。請(qǐng)勿咀嚼、壓碎或掰開片劑。
如果服用 KRAZATI 后發(fā)生嘔吐，請(qǐng)勿服用額外劑量。在下一個(gè)計(jì)劃時(shí)間恢復(fù)給藥。
如果因疏忽漏服一劑藥物，如果已超過(guò)預(yù)期給藥時(shí)間4小時(shí)，則應(yīng)跳過(guò)該劑藥物。在下一個(gè)計(jì)劃時(shí)間恢復(fù)給藥。
3、針對(duì)不良反應(yīng)的劑量調(diào)整
不良反應(yīng)的推薦劑量降低見表1。如果發(fā)生不良反應(yīng)，最多允許減量2次。無(wú)法耐受 600 mg 每日一次的患者永久停用KRAZATI。
【不良反應(yīng)】
1、胃腸道不良反應(yīng)
2、QTc 間期延長(zhǎng)
3、肝毒性
4、間質(zhì)性肺疾病 (ILD)/非感染性肺炎
（1）肝毒性包括混合性肝損傷、血堿性磷酸酶升高、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高、肝功能檢查升高、血膽紅素升高和結(jié)合膽紅素升高。
（2）腎損害包括急性腎損傷和血肌酐升高。
【注意事項(xiàng)】
1、胃腸道不良反應(yīng)
KRAZATI 可引起重度胃腸道不良反應(yīng)。
在匯總安全性人群中，觀察到的嚴(yán)重胃腸道不良反應(yīng)為胃腸道出血，發(fā)生率為3.8%，包括0.8%的3級(jí)或4級(jí)事件，1.6%的患者發(fā)生胃腸道梗阻，包括1.4%的3級(jí)或4級(jí)事件，0.5%的患者發(fā)生結(jié)腸炎，包括0.3%的3級(jí)事件，0.5%的患者發(fā)生腸梗阻，0.3%的患者發(fā)生狹窄。此外，366例患者中有89%發(fā)生惡心、腹瀉或嘔吐，其中9%為3級(jí)。29%的患者因惡心、腹瀉或嘔吐而中斷給藥或降低劑量，0.3%的患者永久停用adagrasib。
根據(jù)指征，監(jiān)測(cè)和管理使用支持性治療的患者，包括止瀉藥、止吐藥或補(bǔ)液。根據(jù)嚴(yán)重程度暫停、減量或永久停用 KRAZATI。
2、QTc 間期延長(zhǎng)
KRAZATI 可導(dǎo)致 QTc 間期延長(zhǎng)，從而增加室性快速性心律失常（例如，尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動(dòng)過(guò)速）或猝死的風(fēng)險(xiǎn)。
在匯總安全性人群中，366例至少進(jìn)行了一次基線后心電圖 (ECG) 評(píng)估的患者中，6%的患者平均QTc≥501 ms，11%的患者 QTc 較基線延長(zhǎng) > 60 ms。KRAZATI可引起濃度依賴性 QTc 間期延長(zhǎng)。
避免 KRAZATI 與其他已知可能延長(zhǎng) QTc 間期的產(chǎn)品合并使用。。先天性長(zhǎng) QT 綜合征患者和并發(fā) QTc 延長(zhǎng)的患者避免使用KRAZATI。
在開始 KRAZATI 治療前、合并使用期間以及有臨床指征的充血性心力衰竭、緩慢性心律失常、電解質(zhì)異?；颊吆蜔o(wú)法避免已知可延長(zhǎng) QT 間期的合并用藥的患者中，監(jiān)測(cè) ECG 和電解質(zhì)。根據(jù)嚴(yán)重程度暫停、減量或永久停用 KRAZATI。
3、肝臟毒性
KRAZATI 可引起肝毒性，可能導(dǎo)致藥物性肝損傷和肝炎。
在366例患者的匯總安全性人群中，0.3%的患者報(bào)告了藥物性肝損傷，其中0.3%為3級(jí)。共有32%接受 adagrasib 治療的患者發(fā)生丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶 (ALT) 升高/天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶 (AST) 升高；5%為3級(jí)，0.5%為4級(jí)。至首次發(fā)生 ALT/AST 升高的中位時(shí)間為3周（范圍：0.1-48周）?？傮w肝毒性發(fā)生率為37%，7%為3級(jí)或4級(jí)。12%的患者發(fā)生導(dǎo)致給藥中斷或劑量減少的肝毒性。0.5%的患者因肝毒性而停用Adagrasib。
在開始 KRAZATI 治療前監(jiān)測(cè)肝臟實(shí)驗(yàn)室檢查（AST、ALT、堿性磷酸酶和總膽紅素），每月一次，持續(xù)3個(gè)月，或根據(jù)臨床指征，在發(fā)生轉(zhuǎn)氨酶升高的患者中更頻繁地進(jìn)行檢查。根據(jù)嚴(yán)重程度減量、暫?；蛴谰猛Ｓ?KRAZATI。
4、間質(zhì)性肺病/非感染性肺炎
KRAZATI 可引起間質(zhì)性肺病 (ILD)/非感染性肺炎，可能具有致死性。
在匯總安全性人群中，4.1%的患者發(fā)生 ILD/非感染性肺炎，1.4%為3級(jí)或4級(jí)，1例病例為致死性。至 ILD/非感染性肺炎首次發(fā)作的中位時(shí)間為12周（范圍：5-31周）。0.8%的患者因 ILD/非感染性肺炎而停用Adagrasib。
在 KRAZATI 治療期間，監(jiān)測(cè)患者是否出現(xiàn)提示 ILD/肺炎的新發(fā)或惡化的呼吸道癥狀（例如呼吸困難、咳嗽、發(fā)熱）。疑似 ILD/非感染性肺炎患者停用KRAZATI，如果未發(fā)現(xiàn) ILD/非感染性肺炎的其他潛在原因，則永久停用 KRAZATI。
【藥物相互作用】
1、其他藥物對(duì) KRAZATI 的影響
a、強(qiáng)效 CYP3A4 誘導(dǎo)劑
避免 KRAZATI 與強(qiáng)效 CYP3A 誘導(dǎo)劑合并使用。
Adagrasib 是一種 CYP3A4 底物。KRAZATI與強(qiáng)效 CYP3A 誘導(dǎo)劑合并使用可降低 adagrasib 的暴露量，這可能會(huì)降低 KRAZATI 的有效性。
b、強(qiáng)效 CYP3A4 抑制劑
避免 KRAZATI 與強(qiáng)效 CYP3A 抑制劑合并使用，直至 adagrasib 濃度達(dá)到穩(wěn)態(tài)（約8天后）。
Adagrasib 是一種 CYP3A4 底物。如果 adagrasib 濃度尚未達(dá)到穩(wěn)態(tài)，則伴隨使用強(qiáng)效 CYP3A 抑制劑將增加 adagrasib 濃度，這可能增加 KRAZATI 不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)。
2、KRAZATI 對(duì)其他藥物的影響
a、敏感 CYP3A 底物
除非這些底物的處方信息中另有建議，否則避免 KRAZATI 與敏感 CYP3A 底物合并使用。
Adagrasib 是一種 CYP3A 抑制劑。與 KRAZATI 合并使用增加了 CYP3A 底物的暴露量，這可能增加與這些底物相關(guān)的不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)。
b、CYP2C9 敏感底物
避免 KRAZATI 與 CYP2C9 敏感底物合并使用，其中最小濃度變化可能導(dǎo)致嚴(yán)重不良反應(yīng)，除非這些底物的處方信息中另有建議。
Adagrasib 是一種 CYP2C9 抑制劑。與 KRAZATI 合并使用增加了 CYP2C9 底物的暴露，這可能增加與這些底物相關(guān)的不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)。
c、CYP2D6 敏感底物
除非這些底物的處方信息中另有建議，否則避免 KRAZATI 與 CYP2D6 敏感底物合并使用，其中濃度微小變化可能導(dǎo)致嚴(yán)重不良反應(yīng)。
Adagrasib 是一種 CYP2D6 抑制劑。與 KRAZATI 合并使用增加了 CYP2D6 底物的暴露，這可能增加與這些底物相關(guān)的不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)。
d、P-gp 底物
避免 KRAZATI 與 P-gp 底物合并使用，其中最小濃度變化可能導(dǎo)致嚴(yán)重不良反應(yīng)，除非這些底物的處方信息中另有建議。
Adagrasib 是一種 P-gp 抑制劑。與 KRAZATI 合并使用增加了 P-gp 底物的暴露量，這可能增加與這些底物相關(guān)的不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)。
3、延長(zhǎng) QTc 間期的藥物
避免 KRAZATI 與已知可能延長(zhǎng) QTc 間期的其他產(chǎn)品合并使用。如果無(wú)法避免伴隨用藥，則在開始 KRAZATI 治療前、伴隨用藥期間和有臨床指征時(shí)監(jiān)測(cè)心電圖和電解質(zhì)。如果 QTc 間期 > 500 ms或較基線變化 > 60 ms，則停用 KRAZATI。
Adagrasib 可導(dǎo)致 QTc 間期延長(zhǎng)。KRAZATI與延長(zhǎng) QTc 間期的其他產(chǎn)品合并使用可能導(dǎo)致 QTc 間期大幅延長(zhǎng)以及與 QTc 間期延長(zhǎng)相關(guān)的不良反應(yīng)，包括尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動(dòng)過(guò)速、其他嚴(yán)重心律失常和猝死。
【特殊人群用藥】
1、妊娠
風(fēng)險(xiǎn)總結(jié)
尚無(wú)妊娠女性使用 KRAZATI 的可用數(shù)據(jù)。在動(dòng)物生殖研究中，在器官形成期間對(duì)妊娠大鼠和兔經(jīng)口給予低于人體暴露量（推薦劑量為 600 mg 每日兩次）的 adagrasib 時(shí)，未引起不良發(fā)育影響或胚胎-胎仔死亡（參見數(shù)據(jù)）。
在美國(guó)一般人群中，臨床確認(rèn)的妊娠中重大出生缺陷和流產(chǎn)的估計(jì)背景風(fēng)險(xiǎn)分別為2%-4%和15%-20%。
數(shù)據(jù)
動(dòng)物數(shù)據(jù)
在大鼠胚胎-胎仔發(fā)育研究中，在器官形成期間每日一次對(duì)妊娠大鼠經(jīng)口給予adagrasib，在 270 mg/kg 劑量水平（基于體表面積 [BSA]，約為推薦劑量 600 mg 每日兩次的2倍）下導(dǎo)致母體毒性（體重和攝食量減少，以及導(dǎo)致瀕死狀態(tài)和提前處死的不良臨床體征）和胎仔體重降低。Adagrasib誘導(dǎo)骨骼。
270 mg/kg 劑量下觀察到的畸形（如四肢彎曲）和骨骼變異（如肩胛骨彎曲、波狀肋骨和多余的短頸肋骨）繼發(fā)于母體毒性和胎仔體重降低。
在兔胚胎-胎仔發(fā)育研究中，器官形成期間每日一次經(jīng)口給予adagrasib，在30 mg/kg（基于臨床劑量 600 mg 每日兩次的曲線下面積 [AUC]，約為人體暴露量的0.11倍）下導(dǎo)致胎仔體重降低和未骨化胸骨的窩頻率增加。這種骨骼變異與母體毒性相關(guān)，包括平均體重降低和攝食量減少。在劑量高達(dá) 30 mg/kg 每日一次時(shí)，Adagrasib暴露未引起不良發(fā)育影響，也未影響家兔的胚胎-胎仔存活率。
2、哺乳期
風(fēng)險(xiǎn)總結(jié)
尚無(wú)關(guān)于人乳汁中存在 adagrasib 或其代謝物、對(duì)母乳喂養(yǎng)嬰兒或乳汁生成影響的數(shù)據(jù)。由于母乳喂養(yǎng)兒童可能發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)，建議女性在 KRAZATI 治療期間和末次給藥后1周內(nèi)不要哺乳。
3、有生育能力的女性和男性
不孕癥
基于動(dòng)物研究的結(jié)果，KRAZATI可能損害有生育能力的女性和男性的生育力。
4、兒童用藥
尚未確定 KRAZATI 在兒科患者中的安全性和有效性。
5、老年患者用藥
在 KRYSTAL-1 中接受 adagrasib 600 mg 口服給藥每日兩次的116例患者中，49%（57例患者）的年齡≥65歲。在老年和年輕患者之間未觀察到安全性或有效性的總體差異。
【貯藏】
1、KRAZATI 在68°F-77°F(20°C-25°C) 室溫下儲(chǔ)存。
2、KRAZATI 裝于兒童安全容器中。
3、KRAZATI 的容器中含有干燥劑（干燥劑），可保持藥物干燥。開封后，請(qǐng)勿從容器中取出干燥劑。請(qǐng)勿進(jìn)食或吞咽干燥劑。
4、將 KRAZATI 和所有藥品放置在兒童接觸不到的地方。
溫馨提示：
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