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適應(yīng)癥用于治療患有NTRK基因融合的局部晚期或轉(zhuǎn)移性實(shí)體瘤的成人和兒童患者，是一種廣譜抗癌靶向藥。
用法用量成年人：拉羅替尼(Larotrectinib)對(duì)成年人的劑量是每天口服100mg，每天兩次，直至疾病進(jìn)展或出現(xiàn)不可接受毒性。兒童按年齡和體重使用劑量：體表面積小于1.0米的兒科患者，Vitrakvi((LOXO-101))的推薦劑量是100mg/m2 ,每日口服兩次，與或不與食物同服。
【藥品名稱】
通用名稱：拉羅替尼
商品名稱：Vitrakvi
【產(chǎn)地】
老撾
【適用癥】
用于治療患有NTRK基因融合的局部晚期或轉(zhuǎn)移性實(shí)體瘤的成人和兒童患者，是一種廣譜抗癌靶向藥。
可有效治療的類型：
1、肺癌、甲狀腺癌、黑色素瘤、胃腸癌。
2、結(jié)腸癌、軟組織肉瘤、唾液腺、嬰兒纖維肉瘤。
3、闌尾癌、乳腺癌、膽管癌、胰腺癌等17種腫瘤。
【用法用量】
成年人：拉羅替尼(Larotrectinib)對(duì)成年人的推薦劑量是口服100mg，每日兩次，直至疾病進(jìn)展或出現(xiàn)不可接受毒性。
推薦劑量：
1、如果患者的體表面積≥1平方米，每日兩次，每次100mg，空腹或隨餐口服。
2、如果患者的體表面積＜1平方米，每日兩次，每次100mg/平方米，空腹或隨餐口服。
如果漏服，發(fā)現(xiàn)時(shí)若離下次服藥6小時(shí)以上，可以按量補(bǔ)服，下次服藥仍按照原間隔時(shí)間。如果服藥后發(fā)生嘔吐，不可補(bǔ)服，下次服藥仍按照原間隔時(shí)間。
劑量調(diào)整
1、如果發(fā)生3/4級(jí)不良反應(yīng)，暫停拉羅替尼(Larotrectinib)，按表1減量直至癥狀緩解至1級(jí)以下，在4周內(nèi)緩解可按表1減量重新服用。
2、如果癥狀在4周后仍無法緩解，永久停用拉羅替尼(Larotrectinib)。
*兒童患者口服25 mg/平方米，每日兩次，即使治療期間體表面積大于1.0平方米，也應(yīng)保持該劑量。在第三次劑量修改時(shí)，最大劑量應(yīng)為25 mg/平方米，每日口服兩次。
注：三次劑量調(diào)整后無法耐受VITRAKVI的患者應(yīng)永久停用拉羅替尼(Larotrectinib)。
1、與CYP3A4強(qiáng)抑制劑合用時(shí)的劑量調(diào)整
應(yīng)避免與強(qiáng)效CYP3A4抑制劑同時(shí)使用，如果不可避免時(shí)，將Larotretinib的劑量減半，停用CYP3A4抑制劑3-5個(gè)半衰期后，恢復(fù)Larotretinib原劑量。
2、與強(qiáng)或中度CYP3A4誘導(dǎo)劑合用時(shí)的劑量調(diào)整
應(yīng)避免與強(qiáng)效CYP3A4誘導(dǎo)劑同時(shí)使用，如果不可避免時(shí)，將Larotretinib的劑量加倍，停用CYP3A4誘導(dǎo)劑3-5個(gè)半衰期后，恢復(fù)Larotretinib原劑量。
3、肝損傷患者的劑量調(diào)整
對(duì)于中至重度肝損害（Child-Pugh B級(jí)和C級(jí)）患者，Larotretinib的劑量減半。
【不良反應(yīng)】
1、神經(jīng)毒性：
176例服用Larotretinib的患者，神經(jīng)毒性發(fā)生比例為：所有級(jí)別53%，3級(jí)6%（包括譫妄2%，構(gòu)音障礙1%，頭昏眼花1%，行走障礙1%和感覺異常1%），4級(jí)腦病1例（0.6%）。65%的患者在服用Larotretinib的第一個(gè)月發(fā)生神經(jīng)毒性。7%的患者因神經(jīng)毒性而減量。當(dāng)患者發(fā)生神經(jīng)毒性時(shí)，不可駕駛或操作危險(xiǎn)機(jī)器。
2、肝毒性
176例服用Larotretinib的患者，肝毒性發(fā)生比例為：所有級(jí)別45%，3級(jí)ALT或AST升高比例6%，4級(jí)ALT升高1例（0.6%）。中位肝毒性發(fā)生時(shí)間為2個(gè)月。4%的患者因AST升高減量，6%的患者因ALT升高減量，2%的患者因ALT或AST升高永久停藥。服藥第一個(gè)月，每二周檢查肝功能，之后每月復(fù)查一次或按醫(yī)囑。
3、胚胎-胎兒毒性
動(dòng)物試驗(yàn)顯示，Larotretinib有胚胎-胎兒毒性。患者和伴侶應(yīng)在服藥期間和停藥一周內(nèi)，使用有效的避孕措施。
※常見不良反應(yīng)
最常見不良反應(yīng)（≥20%）：
疲勞，惡心，頭暈，嘔吐，貧血，AST升高，咳嗽，ALT升高，便秘和腹瀉。
常見嚴(yán)重不良反應(yīng)（≥2%）：
發(fā)熱，腹瀉，敗血癥，腹痛，脫水，蜂窩織炎和嘔吐。54%的患者發(fā)生3級(jí)和4級(jí)不良反應(yīng)，37%的患者因不良反應(yīng)暫停或減量，13%的患者永久停藥。
常見停藥原因（比例分別為1-2%）：
1、腦水腫，腸穿孔，心包積液，胸腔積液
2、小腸梗阻，脫水，疲勞，ALT升高
3、AST升高，腸外瘺，淀粉酶升高，脂肪酶升高
4、肌無力，腹痛，哮喘，食欲下降
5、呼吸困難，低鈉血癥，黃疸
6、暈厥，嘔吐，急性髓系白血病和惡心。
最常見暫停或減量原因（≥3%）：
ALT升高（6%），AST升高（6%）和頭昏眼花（3%）。導(dǎo)致減量的不良反應(yīng)82%發(fā)生在服藥頭三個(gè)月。
【注意事項(xiàng)】
1、神經(jīng)系統(tǒng)問題；如果您出現(xiàn)任何不良反應(yīng)，說話困難，頭暈，協(xié)調(diào)問題，刺痛，麻木或手腳燒灼感等癥狀，請(qǐng)告知您的醫(yī)務(wù)人員醫(yī)生可能會(huì)暫時(shí)停止治療，減少劑量或永久停止Vitrakvi。
2、肝臟問題；您的醫(yī)療保健提供者將進(jìn)行血液檢查以檢查治療期間的肝功能。如果您出現(xiàn)肝臟問題，包括：食欲減退，惡心或嘔吐，或胃部右上方疼痛。暫時(shí)停止治療，減少劑量或永久停止。
3、懷孕或計(jì)劃懷孕，Vitrakvi可能回傷害未出生的嬰兒，治療期間不應(yīng)該懷孕。女性應(yīng)在治療期間和最終劑量后至少一周內(nèi)使用有效的避孕措施（避孕）。與您的醫(yī)生討論可能適合您的避孕方法。
4、母乳喂養(yǎng)。目前尚不清楚Vitrakvi是否會(huì)進(jìn)入您的母乳。治療期間和最后一次給藥后一周內(nèi)不要母乳喂養(yǎng)。
5、告訴您的醫(yī)護(hù)人員您服用的所有藥物，包括處方藥和非處方藥，維生素和草藥補(bǔ)充劑。某些其他藥物可能會(huì)影響Vitrakvi的效果。
【貯藏】
膠囊在室溫下保存（20?C至25?C）
將口服溶液儲(chǔ)存在（2°C至8°C）的冷藏，不要凍結(jié)，適用期為90天，在首次打開瓶子90天內(nèi)用完。
【作用機(jī)制】
1、Larotretinib膠囊和口服溶液是硫酸鹽，結(jié)構(gòu)式見圖1，分子量526.51克每摩爾。Larotretinib硫酸鹽是灰白色至粉黃色固體，不吸濕，37℃下，pH1.0時(shí)極易溶于水，pH6.8時(shí)易溶于水。100mg Larotretinib膠囊相當(dāng)于123mg Larotretinib硫酸鹽。
2、Larotretinib是一種原肌球蛋白受體激酶（TRK）A/B/C抑制劑，對(duì)NTRK 1/2/3基因融合敏感，對(duì)TRKA和TRKC激酶結(jié)構(gòu)域突變耐藥，比如G595R，G623R，G696A和F617L等突變。
3、Larotretinib服藥1小時(shí)后達(dá)到血藥濃度峰值，平均半衰期為2.9小時(shí)，3天后達(dá)到穩(wěn)態(tài)，Cmax平均值為788ng/mL。血漿蛋白結(jié)合率70%，表觀清除率98升每小時(shí)。Larotretinib膠囊的平均生物利用度為34%，口服溶液的AUC類似，Cmax升高36%。健康人與高脂食物同服Larotretinib膠囊時(shí)，和空腹口服比較，AUC類似，Cmax減少35%。
4、Larotretinib主要通過肝CYP3A4酶代謝，它是BCRP和P-gp的底物。年齡，性別和體重對(duì)Larotretinib的代謝沒有臨床意義上的影響。終末期腎病（需要透析）患者服用Larotretinib時(shí)，AUC升高1.5倍，Cmax升高1.3倍。
對(duì)于輕度肝損害（Child-Pugh A級(jí)）患者，AUC升高1.3倍，Cmax類似；對(duì)于中度肝損害（Child-Pugh B級(jí)）患者，AUC升高2倍，Cmax類似；對(duì)于重度肝損害（Child-Pugh C級(jí)）患者，AUC升高3.2倍，Cmax升高1.5倍。
5、如果與強(qiáng)效CYP3A4抑制劑合用，將會(huì)顯著增加血藥濃度，比如聯(lián)用伊曲康唑時(shí)，Larotretinib的Cmax升高2.8倍，AUC升高4.3倍.。
6、如果與強(qiáng)效CYP3A4誘導(dǎo)劑合用，將會(huì)顯著降低血藥濃度，比如聯(lián)用利福平時(shí)，Larotretinib的Cmax↓71%，AUC↓81%。
7、如果與強(qiáng)效P-gp抑制劑合用，將會(huì)顯著增加血藥濃度。原英文說明書中，此處為利福平，顯然有誤，利福平是P-gp誘導(dǎo)劑。
8、如果與強(qiáng)效CYP3A4底物合用，將會(huì)顯著增加血藥濃度，比如聯(lián)用咪達(dá)唑侖時(shí)，Larotretinib的Cmax和AUC升高1.7倍。
溫馨提示：
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